11月22日，美國FDA宣布澳大利亞制藥公司CSL Behring的治療B型血友病的一次性基因療法Hemgenix獲批，定價(jià)為350萬美元，刷新了世界上最昂貴治療方法的記錄。

在不到半年的時(shí)間里，“全球最貴藥物”已三易其主。今年8月，美國藍(lán)鳥生物推出的用于治療β-地中海貧血患者的基因療法產(chǎn)品Zynteglo，定價(jià)280萬美元，打破了諾華的Zolgensma成為最貴藥物；隨后9月，其推出的第二款用于減緩4-17歲早期活動性腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD)男孩神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展的基因治療藥物Skysona，定價(jià)300萬美元，又一次打破價(jià)格記錄。

值得注意的是，這幾款藥物均為基因治療產(chǎn)品。據(jù)悉，基因療法可引入功能基因來替代突變基因，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異常基因引起的疾病，或可從根本上治療相關(guān)疾病；血液系統(tǒng)疾病則是最早受益于基因治療的疾病領(lǐng)域之一。

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“一次性”基因療法

據(jù)悉，B型血友病是一種遺傳性出血疾病，由單基因缺陷引起，導(dǎo)致凝血因子IX（一種主要由肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，有助于血凝塊形成）生成不足。患有該疾病的患者特別容易發(fā)生關(guān)節(jié)、肌肉和內(nèi)臟器官出血，導(dǎo)致疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)損傷，還可能發(fā)生自發(fā)性出血。

目前中度至重度的治療方法包括終生預(yù)防性輸注因子IX，以暫時(shí)替代或補(bǔ)充低水平的凝血因子。雖然這些療法有效，但患者必須遵守嚴(yán)格的終生輸注時(shí)間表。

而基因療法可以針對該疾病的基因缺陷對癥治療。Hemgenix基因療法是一種基于腺相關(guān)病毒載體的一次性基因療法，由一個(gè)攜帶凝血因子IX基因的病毒載體組成，可通過使機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生因子IX，即缺陷相關(guān)病毒(AAV)，降低符合條件的乙型血友病（B型血友病）患者的異常出血率。

據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，受試者在接受治療18個(gè)月后仍能穩(wěn)定表達(dá)該凝血因子，使得年平均出血率下降54%。更重要的是，接受一次注射后，94%的受試者得以免除耗時(shí)耗錢的終生凝血因子注射。

FDA生物制品評估和研究中心主任Peter Marks表示，血友病的基因療法已經(jīng)有二十多年的歷史。盡管在治療血友病方面取得了進(jìn)展，但預(yù)防和治療出血事件會對個(gè)人的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，今天的批準(zhǔn)為B型血友病患者提供了一個(gè)新的治療選擇。

值得注意的是，除上述3款產(chǎn)品外，今年還有多款血液疾病基因療法獲得臨床積極進(jìn)展。

例如，今年6月，CRISPR Therapeutics與Vertex公布的其合作開發(fā)的基因編輯療法CTX001臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力，目前臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成所有患者注冊。據(jù)悉，其是一款在研的自體CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過在體外對患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。

BioMarin Pharmaceutical開發(fā)的針對血友病A的valoctocogene roxaparvovec是一種基于腺相關(guān)病毒血清型5（AAV5）的基因療法，其于2022年6月獲CHMP推薦有條件上市。

輝瑞與Sparks Therapeutics共同開發(fā)的fidanacogene elaparvovec也針對血友病B患者，其有助于維持血液中持續(xù)的IX因子水平。2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認(rèn)定。目前該療法處于3期臨床試驗(yàn)中。

全球最貴藥物的市場將如何？

與目前百健、輝瑞等公司專注于常規(guī)輸注的治療方法相比，Hemgenix為患者提供了一種長期的解決方案，但定價(jià)一直是新藥物的重要問題。

該公司已明確Hemgenix基因療法的收費(fèi)為350萬美元，與之前分析人士預(yù)估的價(jià)格相比幾乎翻倍。

對此，CSL Behring表示，盡管價(jià)格高昂，但該藥物將為整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省大量成本，并通過降低年出血率、減少或取消預(yù)防性治療和保持多年的高IX因子水平，顯著降低B型血友病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

生物科技行業(yè)投資人、Loncar投資CEO Brad Loncar也表示，雖然定價(jià)要比預(yù)期高一些，但Hemgenix仍有可能取得成功。一方面是因?yàn)楝F(xiàn)有的血友病療法同樣很貴，另一方面，血友病患者長期處于擔(dān)憂出血的狀態(tài)。

今年以前，諾華旗下用于脊髓性肌萎縮癥的基因療法Zolgensma以212.5萬美元的售價(jià)被稱為“全球最貴藥物”。而在過去不到半年的時(shí)間里，全球最貴藥物已經(jīng)在基因療法領(lǐng)域內(nèi)轉(zhuǎn)手三次。

2022年8月，美國藍(lán)鳥生物推出的用于治療β-地中海貧血患者的基因療法產(chǎn)品Zynteglo，定價(jià)280萬美元；9月，其推出的用于減緩4-17歲早期活動性腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD)男孩神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展的基因治療藥物Skysona，定價(jià)300萬美元。

此外，該新藥市場份額較大。按Hemgenix原生產(chǎn)企業(yè)uniQure此前估計(jì)，美國和歐洲大約有1600萬B型血友病患者，A型血友病患者是前者的5倍。

據(jù)悉，CSL Behring曾在2020年以4.5億美元的價(jià)格從unique公司獲得了Hemgenix的全球化權(quán)益，將由其負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的商業(yè)化。unique有資格獲得高達(dá)15億美元的里程碑付款和與藥物成功相關(guān)的版稅。

值得注意的是，今年8月，美國FDA批準(zhǔn)的藍(lán)鳥生物用于治療β-地中海貧血的基因治療產(chǎn)品Zynteglo，定價(jià)為280萬美元。據(jù)藍(lán)鳥生物估計(jì)，在患者的一生中，治療和相關(guān)護(hù)理的成本將超過600萬美元，而Zynteglo通過改善生活質(zhì)量和延長壽命能為患者帶來210萬美元的收益。

但也有分析人士指出，從治療需求來看，沒有供者、錯(cuò)過最佳移植時(shí)機(jī)的β-地中海貧血患者可能會選擇基因治療?；蛑委煹拈L期安全性目前還在進(jìn)一步觀察中，患者需要綜合考慮價(jià)格與風(fēng)險(xiǎn)。

在支付方式上，Zynteglo在美國上市，藍(lán)鳥生物推出了一種新的付款方式，即一次性預(yù)付后，若患者未達(dá)到輸血獨(dú)立（12月內(nèi)無需輸血）的治療效果，即退還80%的治療費(fèi)用。