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天天通訊！默沙東K藥這項(xiàng)試驗(yàn)遇冷，中國(guó)多家藥企已布局？
中新經(jīng)緯8月9日電 (王玉玲)近日，默沙東宣布其PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗，常稱K藥)聯(lián)用Lenvima(侖伐替尼/樂(lè)伐替尼)的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)失敗。
該臨床試驗(yàn)屬于聯(lián)合用藥，被稱為“可樂(lè)組合”。中新經(jīng)緯注意到，中國(guó)國(guó)內(nèi)包括君實(shí)生物、康方生物等多家藥企也開(kāi)啟了類似臨床試驗(yàn)。上述臨床試驗(yàn)失敗對(duì)這些藥企意味著什么？
試驗(yàn)數(shù)據(jù)“反轉(zhuǎn)”
【資料圖】
根據(jù)公開(kāi)資料，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)名稱為L(zhǎng)EAP-002，研究的優(yōu)效性假設(shè)為帕博利珠單抗+樂(lè)伐替尼治療HCC(即肝細(xì)胞癌)患者的療效要優(yōu)于樂(lè)伐替尼單藥。
但據(jù)結(jié)果，與單獨(dú)接受樂(lè)伐替尼治療相比，接受帕博利珠單抗+樂(lè)伐替尼治療患者的總生存期等臨床數(shù)據(jù)雖有改善趨勢(shì)，但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善意義。這樣的結(jié)果，和此前公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比呈現(xiàn)“滑鐵盧”。
2019年，在美國(guó)癌癥年會(huì)(AACR)上，默沙東曾公布了Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，“可樂(lè)組合”用于治療一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌(uHCC)患者的客觀緩解率為42.3%，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)9.7個(gè)月。此后，默沙東對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行更新，患者中位總生存期達(dá)到22個(gè)月，遠(yuǎn)高于樂(lè)伐替尼單藥。根據(jù)名為REFLECT的臨床試驗(yàn)，樂(lè)伐替尼單藥客觀緩解率為24%，中位總生存期為13.6個(gè)月。
因?yàn)橥怀龅臄?shù)據(jù)，“可樂(lè)組合”用于一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者在2019年7月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)給予突破性療法認(rèn)證。
在本次公開(kāi)III期臨床數(shù)據(jù)后，默克研究實(shí)驗(yàn)室全球臨床開(kāi)發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士在公開(kāi)消息中表示，該聯(lián)合臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目旨在解決一些最具挑戰(zhàn)性的癌癥治療類型(如肝細(xì)胞癌)未滿足的需求。“根據(jù)我們迄今為止看到的大量證據(jù)，我們?nèi)匀粚?duì)這種組合的潛力充滿信心，并將繼續(xù)研究其在多種癌癥中的作用?！盠ubiniecki說(shuō)道。
為什么是樂(lè)伐替尼？
默沙東之所以以“可樂(lè)組合”試水肝細(xì)胞癌，一方面源于龐大的患者群體，《肝細(xì)胞癌免疫治療中國(guó)專家共識(shí)(2021版)》寫(xiě)道，原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別位列惡性腫瘤第四位和第二位。肝細(xì)胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的85%-90%，初診HCC患者多數(shù)為中晚期。
另一方面，目前無(wú)論國(guó)內(nèi)外藥企都在推動(dòng)免疫聯(lián)合用藥方案，將PD-1與靶向藥物(例如樂(lè)伐替尼)、TACE(經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù))等局部治療(恒瑞醫(yī)藥在開(kāi)展TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼對(duì)比單純TACE用于不可切除的肝細(xì)胞癌患者的Ⅲ期臨床研究)聯(lián)用，以期解決單藥有效性有限問(wèn)題。
當(dāng)前，肝細(xì)胞癌的一線聯(lián)合治療有兩大方案，“T+A”(羅氏的阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)和“雙達(dá)組合”(信達(dá)的信迪利單抗+貝伐珠單抗)均已獲得國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)，用于既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療。
“可樂(lè)組合”則是將靶向藥樂(lè)伐替尼與PD-1免疫療法進(jìn)行聯(lián)合。北京腫瘤醫(yī)院腫瘤科副主任徐剛在回答患者咨詢時(shí)表示，臨床上常將樂(lè)伐替尼與PD-1免疫聯(lián)合治療，療效比單用效果好，延長(zhǎng)患者生存期。樂(lè)伐替尼能夠抑制激酶，從而促進(jìn)抗PD-1的抗腫瘤活性。
國(guó)家藥監(jiān)局截圖
同時(shí)，相較于貝伐珠單抗的價(jià)格，樂(lè)伐替尼價(jià)格更低。
2018年9月，樂(lè)伐替尼在中國(guó)獲批，彼時(shí)定價(jià)為1.68萬(wàn)元/盒，每盒30粒，合每粒560元。2020年，樂(lè)伐替尼原研藥降價(jià)80.7%進(jìn)入醫(yī)保目錄。
此后，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局，國(guó)內(nèi)多家藥企，包括正大天晴、齊魯制藥、先聲藥業(yè)、石藥集團(tuán)等已獲批生產(chǎn)樂(lè)伐替尼仿制藥。近期，第七批全國(guó)藥品集中采購(gòu)在南京開(kāi)標(biāo)，7家仿制藥企業(yè)中標(biāo)樂(lè)伐替尼，平均每粒藥報(bào)價(jià)18元，先聲藥業(yè)報(bào)價(jià)最低，為96元一盒(30粒4mg)，每粒藥價(jià)格為3.2元。
多家藥企開(kāi)啟臨床試驗(yàn)
目前，僅針對(duì)肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥而言，多家藥企正在進(jìn)行其PD-1與樂(lè)伐替尼的聯(lián)合試驗(yàn)，或?qū)⑦M(jìn)一步打開(kāi)PD-1的新市場(chǎng)。
據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)，羅氏在開(kāi)展阿替利珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼或索拉非尼對(duì)比單藥治療既往接受“T+A”療法的肝細(xì)胞癌患者的隨機(jī)、開(kāi)放性III期研究。
君實(shí)生物在開(kāi)展特瑞普利單抗注射液(JS001)或安慰劑聯(lián)合樂(lè)伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)。
中新經(jīng)緯注意到，特瑞普利單抗注射液是君實(shí)生物的重要單品，但其在2021年全年銷售收入出現(xiàn)下滑。據(jù)年報(bào)，特瑞普利單抗注射液全年銷售收入為4.12億元，同比下降60%。君實(shí)生物表示，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)PD-1產(chǎn)品商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，而特瑞普利單抗僅有小適應(yīng)癥納入國(guó)家醫(yī)保目錄，而適用人群較大的適應(yīng)癥尚未獲批上市。
由此，君實(shí)生物正積極推動(dòng)特瑞普利單抗注射液更多適應(yīng)癥獲批，6月中旬，君實(shí)生物公布了不超過(guò)39.69億的募資定增計(jì)劃。其中，擬使用募集資金8.6億元投入到特瑞普利單抗后續(xù)境內(nèi)外臨床研發(fā)上。
君實(shí)生物在后續(xù)回復(fù)上交所問(wèn)詢函中亦表示，在抗腫瘤產(chǎn)品研發(fā)管線布局中，要以大分子藥物以特瑞普利單抗為中心，輔以小分子藥物，積極探索聯(lián)合用藥。
截圖來(lái)自君實(shí)生物回復(fù)函
康方生物在開(kāi)展卡度尼利單抗注射液(AK104、商品名為開(kāi)坦尼)單藥或聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)。
根據(jù)公開(kāi)資料，卡度尼利注射液于今年6月29日經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)雙抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。
康方生物對(duì)卡度尼利單抗注射液的商業(yè)化寄予厚望，一方面，在積極推動(dòng)卡度尼利拓寬其他癌癥的適應(yīng)癥商業(yè)潛力。另一方面，康方生物已建立了超過(guò)500名成員的商業(yè)團(tuán)隊(duì)，并將在2022財(cái)年擴(kuò)展至800人。
基石藥業(yè)在開(kāi)展CS1003注射液聯(lián)合樂(lè)伐替尼對(duì)比樂(lè)伐替尼單藥治療肝細(xì)胞癌的III期研究。
總體來(lái)看，一方面，默沙東的折戟給了其他藥企以警示，哪怕熬過(guò)了一、二期臨床試驗(yàn)，也可能在三期出現(xiàn)“滑鐵盧”；另一方面，PD-1不僅價(jià)格“內(nèi)卷”，適應(yīng)癥也在“內(nèi)卷”，默沙東“讓開(kāi)了道”后，藥企正等待突圍。(更多報(bào)道線索，請(qǐng)聯(lián)系本文作者王玉玲：wangyuling@chinanews.com.cn)(中新經(jīng)緯APP)
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