10月27日早盤(pán)，受HPV疫苗臨床征求意見(jiàn)稿的影響，智飛生物(300122)等相關(guān)個(gè)股遭遇“突襲”，全天振幅達(dá)到18.75%。最終，智飛生物尾盤(pán)有所回升，全天下跌約10.48%。

消息面上，10月26日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《征求意見(jiàn)稿》）意見(jiàn)的通知。

(資料圖)

梳理《征求意見(jiàn)稿》可以發(fā)現(xiàn)，該指導(dǎo)原則梳理并總結(jié)了HPV疫苗申報(bào)和臨床試驗(yàn)中的常見(jiàn)問(wèn)題，對(duì)境內(nèi)外HPV疫苗的臨床研究進(jìn)展和相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了調(diào)研，指導(dǎo)原則先整體介紹了關(guān)于適應(yīng)癥、研發(fā)策略、適用人群的總體考慮，再按不同的臨床試驗(yàn)階段對(duì)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要點(diǎn)分別進(jìn)行了闡述。

對(duì)此，有券商分析師對(duì)證券時(shí)報(bào)·e公司記者，征求意見(jiàn)稿或許會(huì)促進(jìn)國(guó)產(chǎn)9價(jià)HPV疫苗上市，但疫苗專(zhuān)家和臨床試驗(yàn)專(zhuān)家認(rèn)為，相關(guān)審評(píng)意見(jiàn)很難縮短9價(jià)HPV疫苗審批時(shí)間，短期內(nèi)很難改變目前的HPV疫苗市場(chǎng)格局。另有分析師指出，其實(shí)都是預(yù)期內(nèi)的，只是此次政策將明文落地，沒(méi)什么太大變化，和之前市場(chǎng)預(yù)期一樣。

針對(duì)上述征求意見(jiàn)稿，智飛生物相關(guān)人士對(duì)媒體表示，這個(gè)文件還是征求稿，目前對(duì)文件還沒(méi)有做具體分析，目前公司經(jīng)營(yíng)一切正常。

當(dāng)日晚間，智飛生物還披露了2022年三季報(bào)，營(yíng)收達(dá)到278.23億元，同比增長(zhǎng)27.46%，繼續(xù)刷新歷史紀(jì)錄；凈利潤(rùn)則同比回落33.28%，但依然達(dá)到56.07億元。據(jù)證券時(shí)報(bào)·e公司記者了解到，今年第三季度單季，剔除新冠疫苗影響后，原有業(yè)務(wù)為智飛生物貢獻(xiàn)超過(guò)凈利潤(rùn)同比接近翻倍。

規(guī)范研發(fā)加快HPV疫苗上市

宮頸癌通常被稱(chēng)為“沉默的殺手”，特別在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)國(guó)家貧窮地區(qū)，嚴(yán)重威脅女性的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，也是全球15歲至44歲女性中第二大高發(fā)癌癥。

HPV與宮頸癌具有直接的相關(guān)性，HPV疫苗是全球第一個(gè)用于預(yù)防腫瘤的疫苗，人類(lèi)首次嘗試通過(guò)疫苗消滅一種癌癥。當(dāng)前由于宮頸癌病因明確，由高危型HPV感染引起；而且有很有效的HPV預(yù)防性疫苗；有非常成熟的篩查和治療方法，是完全可以預(yù)防的。

針對(duì)宮頸癌，2020年11月WHO提出加速全球消除子宮頸癌的戰(zhàn)略目標(biāo)，包括中國(guó)在內(nèi)的194個(gè)國(guó)家承諾在2030年前，為90%以上的9~14歲女孩接種HPV疫苗。目前，全球商業(yè)化的HPV疫苗主要有三類(lèi)，即2價(jià)HPV疫苗、4價(jià)HPV疫苗及9價(jià)HPV疫苗。

近年來(lái)，HPV疫苗需求量激增，沃森生物(300142)、萬(wàn)泰生物(603392)都在加碼對(duì)國(guó)產(chǎn)疫苗的研發(fā)之中，但需要面對(duì)的現(xiàn)實(shí)則是HPV疫苗研發(fā)周期長(zhǎng)，研發(fā)成本高昂。

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已上市的產(chǎn)品主要是從默沙東進(jìn)口的9價(jià)、4價(jià)疫苗，也有部分國(guó)產(chǎn)2價(jià)疫苗，現(xiàn)行建議的接種針劑數(shù)量都是3劑。我國(guó)的HPV疫苗市場(chǎng)主要由5款疫苗分羹，包括萬(wàn)泰生物的馨可寧（2價(jià)）、英國(guó)葛蘭素史克的Cervarix（2價(jià)）、美國(guó)默沙東的Gardasil（4價(jià)）及Gardasil9（9價(jià)）。

作為默沙東HPV疫苗在中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家代理商，智飛生物與默沙東合作良好，而9價(jià)和4價(jià)HPV疫苗也讓雙方在業(yè)績(jī)上實(shí)現(xiàn)了顯著增長(zhǎng)。

值得注意的是，默沙東HPV疫苗上市后更是一直處于“一針難求”的狀態(tài)，全國(guó)各地均需要預(yù)約施打，目前2價(jià)、4價(jià)的HPV疫苗同樣供不應(yīng)求。2022年智飛生物中報(bào)披露，今年1~6月期間，默沙東9價(jià)和4價(jià)HPV疫苗年批簽發(fā)量分別為929.88萬(wàn)支和487.68萬(wàn)支，同比增長(zhǎng)幅度達(dá)到379.34%和60.1%。

10月26日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，該指導(dǎo)原則適用于擬在中國(guó)上市注冊(cè)、以HPV主要衣殼蛋白L1組裝為病毒樣顆粒（VLP）的預(yù)防性疫苗。

為指導(dǎo)疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)，加快相關(guān)產(chǎn)品的上市，該指導(dǎo)原則特別提出迭代疫苗可接受病毒性終點(diǎn)申報(bào)上市：“若上一代疫苗采用公認(rèn)的組織病理學(xué)終點(diǎn)完成保護(hù)效力試驗(yàn)，經(jīng)評(píng)估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒學(xué)終點(diǎn)12個(gè)月PI（PI12）提前申報(bào)上市，以縮短獲批上市時(shí)間?！?/p>

針對(duì)最新征求意見(jiàn)稿，上述券商分析師表示，在審評(píng)終點(diǎn)方面，過(guò)去的要求主要是達(dá)到癌情病變二級(jí)以上(CIN2)組織病理學(xué)改變病例為主要研究終點(diǎn)。根據(jù)新發(fā)布的指導(dǎo)原則，今后迭代疫苗可以用12個(gè)月的持續(xù)感染（PI12）來(lái)做替代指標(biāo)，也可以以發(fā)病數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，哪個(gè)指標(biāo)先到都可以申報(bào)上市。

難縮短9價(jià)HPV疫苗臨床時(shí)間

如此來(lái)看，是否意味著，今后迭代疫苗的上市時(shí)間有望大幅縮短？

大幅縮短上市時(shí)間并不一定。有疫苗研究領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，根據(jù)指導(dǎo)原則，一個(gè)病例要連續(xù)三次以上檢出相同型別HPV核酸陽(yáng)性才符合PI12替代終點(diǎn)的定義。但這個(gè)隨訪難度很大，要抓住這么多病例，最后的隨訪時(shí)間可能跟原來(lái)指標(biāo)差不多，提前不了多少。持續(xù)感染率需要定期在女性敏感部位采集上皮細(xì)胞，是否有足夠的受試者愿意配合有不確定性。

另一位券商分析師對(duì)證券時(shí)報(bào)·e公司記者表示，征求意見(jiàn)稿出爐后，很多人猛然一看覺(jué)得這就是利空某疫苗龍頭企業(yè)，但實(shí)際情況并沒(méi)有那么夸張和悲觀。

該分析師指出，在已上市2價(jià)HPV的國(guó)產(chǎn)企業(yè)中，9價(jià)已做臨床的企業(yè)符合之前市場(chǎng)預(yù)期，最早2025年左右可上市；但今年剛開(kāi)始做9價(jià)臨床的企業(yè)估計(jì)要2026~2027年才能上市，因?yàn)槌掷m(xù)感染觀察也需要時(shí)間；對(duì)于2價(jià)未上市、進(jìn)展頭部的國(guó)產(chǎn)企業(yè)，隨著政策落地，需要觀察CIN1/2，估計(jì)2026~2027年可能上市，其實(shí)不會(huì)差很多，因?yàn)槌掷m(xù)感染終點(diǎn)也不像大家以為那么好做，受試者采樣依從性一般。

從現(xiàn)實(shí)層面來(lái)看，HPV進(jìn)口企業(yè)邊際變好，未來(lái)幾年內(nèi)國(guó)內(nèi)9價(jià)HPV疫苗市場(chǎng)或仍將由智飛生物和默沙東占據(jù)主導(dǎo)地位。根據(jù)此前藥審中心的規(guī)定，業(yè)內(nèi)普遍預(yù)計(jì)三期臨床中的9價(jià)HPV疫苗將在2025年后上市，但現(xiàn)在疫情下腫瘤臨床隨訪都受了影響。其實(shí)，2025年最早也就另一家已上市的國(guó)產(chǎn)2價(jià)企業(yè)能上市，其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手進(jìn)入市場(chǎng)是推遲的。

據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，目前博唯生物、萬(wàn)泰生物、康樂(lè)衛(wèi)士、瑞科生物的4款9價(jià)HPV疫苗已處于三期臨床，中生生物和成都所合作的11價(jià)HPV疫苗、神州細(xì)胞的14價(jià)HPV疫苗均處于二期臨床，萬(wàn)泰生物與康樂(lè)衛(wèi)士合作的15價(jià)HPV疫苗處于一期臨床。

目前，萬(wàn)泰生物和沃森生物已有2價(jià)HPV疫苗產(chǎn)品上市，兩家公司的9價(jià)HPV疫苗屬于迭代產(chǎn)品，有望以替代終點(diǎn)申報(bào)上市。但根據(jù)疫苗專(zhuān)家的看法，兩家公司的9價(jià)HPV疫苗通過(guò)替代終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”，加快上市的難度很大。目前，HPV疫苗臨床指導(dǎo)意見(jiàn)還在征求意見(jiàn)中，是否能真正推行還存在不確定性。即使推行，短期內(nèi)或許也很難改變目前的市場(chǎng)格局。

總體來(lái)看，我國(guó)目前的HPV疫苗供應(yīng)仍然存在較大缺口。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，HPV疫苗在我國(guó)的接種率整體較低（不到1%）；如果計(jì)入HPV疫苗接種率的預(yù)期增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)仍將有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV疫苗。2022年8月30日，默沙東宣布9價(jià)HPV擴(kuò)齡到9~45歲，有助于9價(jià)HPV疫苗進(jìn)一步放量。

第三季原有主業(yè)凈利同比翻倍

10月27日晚間，智飛生物還發(fā)布了2022年三季報(bào)，今年1~9月期間，智飛生物實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入278.23億元，同比增長(zhǎng)27.46%；實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)56.07億元，同比下降33.28%。

需要指出的是，但看這份同比業(yè)績(jī)并不能全面體現(xiàn)出智飛生物的經(jīng)營(yíng)狀況，因?yàn)?021年全國(guó)大規(guī)模接種新冠疫苗，帶動(dòng)了相關(guān)上市公司業(yè)績(jī)的陡然提升。

剔除新冠疫苗帶來(lái)的業(yè)績(jī)?cè)隽亢螅秋w生物旗下常規(guī)產(chǎn)品業(yè)務(wù)增長(zhǎng)依然強(qiáng)勁，2022上半年扣除新冠疫苗的自主產(chǎn)品營(yíng)業(yè)收入為9.2億元，比上年同期增長(zhǎng)25.95%。自2010年上市以來(lái)，智飛生物自主產(chǎn)品累計(jì)收入已超184億元。

據(jù)證券時(shí)報(bào)·e公司記者了解到，今年第三季度單季，原有業(yè)務(wù)為智飛生物貢獻(xiàn)超過(guò)18億元凈利潤(rùn)，而去年同期則不到10億元，即剔除新冠疫苗后，其原有主業(yè)凈利同比增長(zhǎng)接近翻倍。

據(jù)三季報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)，智飛生物主要自主產(chǎn)品ACYW135多糖疫苗批簽發(fā)269萬(wàn)支，AC結(jié)合疫苗批簽發(fā)436萬(wàn)支，AC多糖疫苗批簽發(fā)107萬(wàn)支。此外，智飛生物主要代理產(chǎn)品的批簽發(fā)量增幅明顯，4價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)1181萬(wàn)支，同比增長(zhǎng)158%；9價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)1228萬(wàn)支，同比增長(zhǎng)128%，其他代理產(chǎn)品5價(jià)輪狀病毒疫苗批簽發(fā)622萬(wàn)支，23價(jià)肺炎疫苗批簽發(fā)102萬(wàn)支。

上述券商分析師對(duì)證券時(shí)報(bào)·e公司記者表示，資本市場(chǎng)以前看智飛生物，主要是基于對(duì)HPV疫苗給出的市場(chǎng)預(yù)期，其實(shí)這部分投資者大多數(shù)已經(jīng)兌現(xiàn)收益?，F(xiàn)階段，資本市場(chǎng)再看智飛生物，主要看的是對(duì)未來(lái)上市公司自研產(chǎn)品的預(yù)期，智飛生物在自研產(chǎn)品的研發(fā)和儲(chǔ)備方面頗有看點(diǎn)，尤其是在結(jié)核病領(lǐng)域。

近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了最新的結(jié)核?。═B）綜合指南和結(jié)核感染診斷檢測(cè)操作手冊(cè)，全球三款新型基于結(jié)核分枝桿菌抗原皮膚試驗(yàn)（TBST）產(chǎn)品被推薦用于診斷結(jié)核感染。

證券時(shí)報(bào)·e公司記者了解到，智飛生物全資子公司安徽智飛龍科馬研發(fā)的重組結(jié)核桿菌融合蛋白（EC，中國(guó)境內(nèi)商品名稱(chēng)為宜卡®），成為國(guó)內(nèi)唯一入選評(píng)估的結(jié)核特異性抗原結(jié)核感染篩查試劑，也被世衛(wèi)組織列為推薦產(chǎn)品。目前，這種新的結(jié)核感染檢測(cè)方法已被世界衛(wèi)生組織評(píng)估，被認(rèn)為是準(zhǔn)確、可接受、可行和具有成本效益的。

早在兩年前，宜卡®已經(jīng)正式上市，這是智飛布局結(jié)核病防治矩陣中首個(gè)Ⅰ類(lèi)新藥。據(jù)悉，宜卡項(xiàng)目2009年開(kāi)始立項(xiàng)，2013年、2015年和2018年分別完成I期、II期、III期臨床。最終，智飛生物于2020年4月28日收到國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的藥品注冊(cè)批件和藥品批準(zhǔn)文號(hào)，宜卡®成為近百年來(lái)全球第一款用于結(jié)核病診斷、結(jié)核桿菌感染診斷的生物制品。

根據(jù)智飛生物介紹，宜卡®適用于結(jié)核桿菌感染診斷，皮試結(jié)果不受卡介苗（BCG）接種的影響，也可用于輔助結(jié)核病的臨床診斷。同時(shí)，宜卡®使用不受實(shí)驗(yàn)室條件的限制，無(wú)論在“三甲醫(yī)院”、鄉(xiāng)村診所均可使用；根據(jù)公司現(xiàn)階段車(chē)間設(shè)計(jì)產(chǎn)能，可實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)3000萬(wàn)人份的生產(chǎn)規(guī)模。

此外，由智飛生物旗下安徽智飛龍科馬研產(chǎn)的注射用母牛分枝桿菌（微卡®）已于2021年6月獲批，這是我國(guó)自主研發(fā)的唯一一個(gè)批準(zhǔn)上市的作為結(jié)核潛伏感染免疫預(yù)防性治療的生物制品。據(jù)悉，微卡®適用于15～65歲結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群，預(yù)防潛伏感染人群發(fā)生肺結(jié)核疾病。

此前，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)成詩(shī)明表示，該藥品經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究，預(yù)防結(jié)核潛伏感染人群發(fā)生肺結(jié)核，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢(shì)。全療程注射6次，依從性高，為我國(guó)結(jié)核潛伏感染人群預(yù)防性治療提供了的一個(gè)全新的方法，值得推廣應(yīng)用。