1月17日，從四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗室傳來消息，該實(shí)驗室鞏長旸團(tuán)隊首次通過胞內(nèi)阻斷方式完成腫瘤細(xì)胞CD47和PD-L1雙免疫檢查點(diǎn)的徹底阻斷，達(dá)到了精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞而不傷及正常細(xì)胞的目的。相關(guān)研究成果發(fā)表在《先進(jìn)功能材料》上。

這種方法將對癌癥的治療產(chǎn)生怎樣的影響?目前的研究能達(dá)到什么樣的效果?科技日報記者為此采訪了該研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人鞏長旸。

癌細(xì)胞辦“假證”欺騙免疫系統(tǒng)

科學(xué)家們曾發(fā)現(xiàn)，一些癌細(xì)胞會悄悄偽裝成人體自身的神經(jīng)細(xì)胞，并與真實(shí)的神經(jīng)細(xì)胞形成一種特殊的突觸結(jié)構(gòu)。

“面對如此神秘且狡詐的腫瘤細(xì)胞，采用手術(shù)治療的話，對患者病情有一定的要求，若是患者有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤等情況就將失去手術(shù)機(jī)會。即便進(jìn)行手術(shù)治療，要辨別出每一個腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的‘邊界線’，將其清除干凈也是非常難的。”鞏長旸說。

而如果采用放療或化療手段，則會造成患者掉頭發(fā)、惡心嘔吐等一系列副作用。鞏長旸告訴記者，這是因為，無論是放療還是化療都會對患者正常細(xì)胞有一定的毒副作用。

“人的免疫系統(tǒng)有一套識別機(jī)制，它能識別出人體內(nèi)的正常細(xì)胞和非正常細(xì)胞。”鞏長旸介紹，這是因為在正常細(xì)胞表面存在免疫檢查點(diǎn)，這些免疫檢查點(diǎn)對免疫系統(tǒng)來說就相當(dāng)于一套有效的識別“證件”。免疫系統(tǒng)和細(xì)胞接觸之后，會相互對“暗號”，免疫系統(tǒng)會根據(jù)細(xì)胞有無“證件”來決定是否對其進(jìn)行攻擊。外來的細(xì)胞本身沒有“證件”，但是腫瘤細(xì)胞非常狡猾，它為了生存下來，在自身表面?zhèn)窝b形成了免疫檢查點(diǎn)。

針對腫瘤細(xì)胞偽裝的免疫檢查點(diǎn)，目前臨床上已經(jīng)有了相應(yīng)的辦法。比如可以用小分子抑制劑或者抗體去封閉這些偽裝的免疫檢查點(diǎn)，這樣免疫系統(tǒng)就能夠攻擊腫瘤細(xì)胞。

“但腫瘤細(xì)胞很狡猾，一方面，它會表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)，封閉了一個免疫檢查點(diǎn)，還有其他免疫檢查點(diǎn);另一方面，腫瘤的異質(zhì)性也會讓這種方法得不到充分施展的機(jī)會。例如肝癌是同一種腫瘤細(xì)胞不斷增長所導(dǎo)致的，但它又分化為多種不一樣的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞里面僅有部分會表達(dá)出免疫檢查點(diǎn)，抑制劑對未表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的其他腫瘤細(xì)胞無用。”鞏長旸解釋說，不僅如此，針對免疫檢查點(diǎn)的療法需要反復(fù)使用抗體，成本也較高。

為腫瘤免疫治療提供新思路

鞏長旸和研究團(tuán)隊設(shè)想，能不能通過基因編輯技術(shù)將編碼免疫檢查點(diǎn)的基因片段直接敲除?

研究表明，CD47和PD-L1這兩個免疫檢查點(diǎn)的編碼基因是激活抗腫瘤適應(yīng)性免疫和固有免疫的關(guān)鍵靶點(diǎn)。CD47在腫瘤細(xì)胞上能發(fā)出“別吃我”的信號，讓腫瘤細(xì)胞不被人體巨噬細(xì)胞消滅;而PD-L1可以通過結(jié)合PD1，抑制T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤功能。

為此，鞏長旸和團(tuán)隊研究成員王寧博士后創(chuàng)新設(shè)計了一種新型的多級響應(yīng)型CRISPR/Cas9遞送系統(tǒng)MUSE，直接搗毀腫瘤細(xì)胞這兩個極其重要的編碼基因。這個手段就像是直接搗毀腫瘤細(xì)胞的“假證窩點(diǎn)”，而不是僅僅沒收它造出的“假證”。

鞏長旸團(tuán)隊開發(fā)的多功能遞送系統(tǒng)MUSE，可以向腫瘤細(xì)胞的這兩個“假證窩點(diǎn)”精準(zhǔn)發(fā)送搗毀“導(dǎo)彈”而不傷及正常細(xì)胞。動物實(shí)驗研究顯示，搭載這個MUSE系統(tǒng)，能夠重塑腫瘤抑制性免疫微環(huán)境，同時激活巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的抗腫瘤作用，顯著抑制腫瘤的生長，延長小鼠的生存時間。

鞏長旸說：“這個研究針對目前臨床亟待解決的重要難題，提出了一種全新的多靶點(diǎn)免疫治療策略，為腫瘤免疫治療提供了新的思路。”