今年7月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》(簡(jiǎn)稱“《指導(dǎo)原則》”),引起市場(chǎng)廣泛關(guān)注。
但事實(shí)上,自2015年起,以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物研發(fā)和創(chuàng)新就已經(jīng)成為國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)審批改革的一項(xiàng)重要內(nèi)容。并且,不管是《藥品管理法》還是《藥品注冊(cè)管理辦法》,均有提出藥物創(chuàng)新應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。
而藥監(jiān)局此次出臺(tái)的《指導(dǎo)原則》也早就醞釀已久。
25日,在“第六屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)”上,國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心副主任周思源通過(guò)題為《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物研發(fā)和科學(xué)監(jiān)管》的主旨演講,詳細(xì)介紹了在過(guò)去六年中,藥品審評(píng)審批改革取得的一系列成果,以及出臺(tái)本次《指導(dǎo)原則》的背景。
以下為華爾街見(jiàn)聞?wù)淼膱?bào)告內(nèi)容:
審評(píng)審批改革助力中國(guó)藥物創(chuàng)新走向國(guó)際
1、消除積壓
六年前(2015年),藥品審評(píng)審批面臨的最大困難就是審評(píng)不正常,注冊(cè)申請(qǐng)存在大量積壓。而通過(guò)這六年的努力,我們消除了積壓,讓審評(píng)走向正常化。
2019年至2021年8月底,審評(píng)中心一共受理了注冊(cè)申請(qǐng)25535件,審結(jié)注冊(cè)申請(qǐng)25120件,任務(wù)進(jìn)出平衡差在1.6%左右,近三年任務(wù)進(jìn)出量基本平衡。正因?yàn)榉e壓件的消除,才為藥物創(chuàng)新創(chuàng)造了空間。
2、藥品注冊(cè)分類改革—提升研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)
2016年,原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》(2016年第51號(hào)),開(kāi)始了藥品注冊(cè)分類改革。
藥品注冊(cè)分類改革首先提升的是藥品的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。比如按照新分類要求,在物質(zhì)基礎(chǔ)原創(chuàng)性和新穎性基礎(chǔ)上,強(qiáng)調(diào)臨床價(jià)值的要求,其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì);對(duì)仿制藥的審評(píng)審批,則強(qiáng)調(diào)與原研藥品質(zhì)量和療效的一致。
與此同時(shí),原分類標(biāo)準(zhǔn)也有了升級(jí)。按照要求,原分類化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥,凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評(píng)的,均須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。
3、建立了研發(fā)與審批過(guò)程中的溝通交流機(jī)制
截至2021年8月底,共接到了3000多件來(lái)自企業(yè)的溝通交流的申請(qǐng),還有近300件通過(guò)會(huì)議的方式進(jìn)行溝通交流的申請(qǐng),推動(dòng)了藥品的研發(fā)和創(chuàng)新。
4、建立了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)默示許可制度
臨床試驗(yàn)申請(qǐng)默示許可制度的實(shí)施,使臨床試驗(yàn)申請(qǐng)平均審評(píng)用時(shí)從2015年的16個(gè)月壓縮至50天。
近3年,受理臨床試驗(yàn)申請(qǐng)4128件,審評(píng)完成3992件,其中批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)2491件。
5、建立并豐富了藥品加快上市通道
自2016年2月起實(shí)施優(yōu)先審批制度,截至2021年8月底,已有784件(484個(gè)品種)注冊(cè)申請(qǐng)通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批獲批上市。
2020年7月起,新《藥品注冊(cè)管理辦法》正式實(shí)施,《藥品注冊(cè)管理辦法》主要提供了四個(gè)藥品加快上市的通道,分別是附條件批準(zhǔn)、突破治療、優(yōu)先審評(píng)、特別審批。
截至2021年8月底,已將67件突破性治療藥物申請(qǐng)(共計(jì)54個(gè)品種)納入突破性治療藥物程序;55件(33個(gè)品種)注冊(cè)申請(qǐng)經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市;經(jīng)特別審批程序批準(zhǔn)上市4個(gè)新冠疫苗。
6、大力推進(jìn)技術(shù)要求國(guó)際接軌
首先是積極轉(zhuǎn)化實(shí)施ICH指導(dǎo)原則,ICH指導(dǎo)原則共63個(gè),目前已充分實(shí)施了46個(gè),其他指導(dǎo)原則預(yù)計(jì)在明年全部轉(zhuǎn)化實(shí)施。
同時(shí),對(duì)自有指導(dǎo)原則進(jìn)行了豐富和完善。截至2021年8月,藥審中心已起草發(fā)布指導(dǎo)原則共318個(gè),覆蓋了藥學(xué)、臨床、非臨床、臨床藥理、生物統(tǒng)計(jì)和多學(xué)科。
2020年,藥審中心起草發(fā)布119個(gè)指導(dǎo)原則,今年計(jì)劃開(kāi)展指導(dǎo)原則制修訂108個(gè)(《指導(dǎo)原則》正是其中一個(gè))。
7、中國(guó)藥物創(chuàng)新走向國(guó)際
通過(guò)這些努力,中國(guó)的藥物創(chuàng)新開(kāi)始走向國(guó)際。
從2015年到2021年8月,國(guó)家藥監(jiān)局一共批準(zhǔn)上市72個(gè)創(chuàng)新藥,其中4個(gè)品種是中美雙報(bào)。特別是近兩年,批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥數(shù)量有明顯提升,去年是20個(gè),今年到目前為止已經(jīng)達(dá)到25個(gè)。
但在這樣一個(gè)成績(jī)之下,我們也能看到自己與他人的差距。美國(guó)FDA在2018年至2020年期間批準(zhǔn)了160個(gè)創(chuàng)新藥,與之相比,我們的First-In-Class新藥還很少。而從治療領(lǐng)域分布來(lái)看,我們的治療領(lǐng)域也還不夠多樣化。
藥品創(chuàng)新應(yīng)關(guān)注患者需求,充分探索臨床價(jià)值
藥品審評(píng)審批改革迄今已過(guò)6年,但到現(xiàn)在為止,我們依然沒(méi)有擺脫重復(fù)申請(qǐng)帶給我們的各種困擾。
我們也感受到從仿制藥審評(píng)到創(chuàng)新藥的審評(píng),無(wú)論是監(jiān)管機(jī)構(gòu)還是業(yè)界仍然面臨一些挑戰(zhàn)。我們的藥物創(chuàng)新需要更加重視患者的需求,要對(duì)臨床價(jià)值給予關(guān)注,要充分探索臨床價(jià)值,讓我們藥物創(chuàng)新更上一層樓。
目前,國(guó)內(nèi)藥物創(chuàng)新主要有以下幾個(gè)特點(diǎn):
1、藥物創(chuàng)新仍集中在少數(shù)幾個(gè)治療領(lǐng)域
非官方統(tǒng)計(jì)顯示,國(guó)內(nèi)心血管疾病患者約3.3億,糖尿病患者約1.3億,成人哮喘患者約0.45億,慢性肝病4.47億,慢性腎病患者1.3億,腸胃病患者1.2億,皮膚病患者1.5億。但是,近5年我國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)研究有60%集中在抗腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病。
2018年到2021年8月,NMPA批準(zhǔn)創(chuàng)新藥64個(gè),其中抗腫瘤藥物和抗感染/病毒藥物占比達(dá)到58%。2020年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的53款新藥中,21個(gè)是抗腫瘤藥,占比40%,另外31個(gè)(58%)則落在罕見(jiàn)病領(lǐng)域。
我們對(duì)罕見(jiàn)病和兒童用藥研發(fā)的關(guān)注還不夠。
2、研發(fā)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱,產(chǎn)品同質(zhì)化問(wèn)題較為突出
除了抗腫瘤藥研發(fā)扎堆以外,我們的新藥研發(fā)還存在一個(gè)特點(diǎn),即基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱,產(chǎn)品同質(zhì)化問(wèn)題突出。
以PD-1/PD-L1為例,截至目前,CDE共受理PD-1注冊(cè)申請(qǐng)276件,涉及申報(bào)企業(yè)42家;PD-L1注冊(cè)申請(qǐng)148件,涉及申報(bào)企業(yè)29個(gè)。其中有企業(yè)最多申請(qǐng)了59個(gè)受理號(hào),還有企業(yè)申請(qǐng)的適應(yīng)癥最多達(dá)到了33個(gè)適應(yīng)癥;PD-L1方面,有企業(yè)最多申請(qǐng)了61個(gè)受理號(hào),涉及的適應(yīng)癥有54個(gè)。如果將兩者申請(qǐng)的適應(yīng)癥進(jìn)行整合,可以看到一共涉及18個(gè)瘤種,而肺癌多達(dá)155個(gè)受理文號(hào),涉及42家企業(yè)。
由此可見(jiàn),大量的臨床研究資源都集中在了PD-1和PD-L1。
3、對(duì)臨床價(jià)值的探索還不夠充分
在開(kāi)展臨床前的藥效學(xué)研究的時(shí)候,不能充分了解目標(biāo)疾病的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、現(xiàn)有治療手段及其優(yōu)缺點(diǎn)等;缺乏主動(dòng)針對(duì)安全性發(fā)現(xiàn)的分析和評(píng)價(jià),更多的是依賴于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)估。
在臨床研究方面,對(duì)臨床價(jià)值的探索和確定,同樣不能提供全面的支持和證據(jù)。比如在探索性臨床研究階段時(shí),缺乏對(duì)早期探索性臨床研究重要性的認(rèn)識(shí),對(duì)關(guān)鍵性臨床研究的支持性證據(jù)偏弱。另外,在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié),與早期探索性臨床研究之間邏輯關(guān)系弱,證據(jù)鏈不完整。而在產(chǎn)品上市后,則缺乏對(duì)有效性和安全性的進(jìn)一步探索等。
與此同時(shí),臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)較低。比如我們對(duì)臨床研究的規(guī)劃和設(shè)計(jì),更多是出于臨床注冊(cè)的目的,而不是基于對(duì)臨床價(jià)值的探索。
另外,歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常要求開(kāi)展兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)支持注冊(cè)上市,而現(xiàn)在國(guó)內(nèi)只需要開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。
因此,企業(yè)要將臨床價(jià)值作為藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)的核心,包括:
1、藥物創(chuàng)新應(yīng)全面關(guān)注各個(gè)治療領(lǐng)域的臨床需求,比如罕見(jiàn)病、兒童用藥、中藥等。
2、藥物研發(fā)是一個(gè)發(fā)現(xiàn)、探索、確證臨床價(jià)值的過(guò)程。確定臨床的有效性和安全性是基礎(chǔ),還應(yīng)關(guān)注其在現(xiàn)有治療體系中的特點(diǎn)、地位以及是否滿足患者的需求,要真正以患者為中心,給患者提供有臨床價(jià)值的治療。
3、要通過(guò)高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量、高效率的臨床研發(fā)為臨床價(jià)值的評(píng)估提供全面、科學(xué)的證據(jù)。
與產(chǎn)業(yè)界一樣,審評(píng)機(jī)構(gòu)也需要堅(jiān)持以患者為中心,以臨床價(jià)值為導(dǎo)向鼓勵(lì)藥物的創(chuàng)新和發(fā)展,包括:
1、要按照藥物研發(fā)創(chuàng)新的規(guī)律及國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步完善藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn),以適應(yīng)藥物創(chuàng)新的需要。
2、嚴(yán)格審評(píng)要求。特別是針對(duì)目前藥物創(chuàng)新存在的臨床價(jià)值探索不充分,采用低標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床價(jià)值,臨床價(jià)值評(píng)估的依據(jù)不科學(xué)、不充分的問(wèn)題,盡快建立和完善研發(fā)和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn),以適應(yīng)藥物創(chuàng)新的需要。
通過(guò)這些調(diào)整,發(fā)揮好審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)“指揮棒”的作用;以臨床價(jià)值為導(dǎo)向,高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求,推動(dòng)中國(guó)的藥物創(chuàng)新真正成為國(guó)際認(rèn)可的“全球新”,完成從量變到質(zhì)變的過(guò)程。