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廣西大學(xué)何正國(guó)團(tuán)隊(duì)（李肖輝為第一作者）在Cell Host & Microbe 在線(xiàn)發(fā)表題為“Mycobacterial phage TM4 requires a eukaryotic-like Ser/Thr protein kinase to silence and escape anti-phage immunity”的研究論文，該研究報(bào)道了一種由MSMEG_1200編碼的真核樣StpK7在恥垢分枝桿菌中是分枝噬菌體TM4逃避細(xì)菌防御所必需的。stpK7位于基因島MSMEG_1191MSMEG_1200中，包含多個(gè)類(lèi)似于BREX(噬菌體排斥)噬菌體抗性系統(tǒng)的抗噬菌體基因。StpK7負(fù)向調(diào)控該基因島的表達(dá)。在噬菌體TM4感染后，StpK7被誘導(dǎo)，直接磷酸化轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子MSMEG_1198，抑制其正向調(diào)控活性，從而降低BREX樣基因島中多個(gè)下游基因的表達(dá)。進(jìn)一步分析表明，該抗噬菌體島內(nèi)的基因?qū)Ψ种U菌脂質(zhì)止血和噬菌體吸附起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用?？偟膩?lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作表征了一個(gè)由StpK7驅(qū)動(dòng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，它被噬菌體TM4利用來(lái)逃避宿主對(duì)分枝桿菌的防御。分枝桿菌屬于革蘭氏陽(yáng)性放線(xiàn)菌的一大群，其中最著名的是生長(zhǎng)緩慢的人類(lèi)致病菌，包括導(dǎo)致人類(lèi)結(jié)核病的結(jié)核分枝桿菌和導(dǎo)致麻風(fēng)分枝桿菌。它還包括恥垢分枝桿菌，一種生長(zhǎng)相對(duì)較快、無(wú)毒的腐生菌。CRISPR-CAS系統(tǒng)已在分枝桿菌物種中被鑒定，并顯示出對(duì)外來(lái)質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的抗性此外，分枝桿菌基因組還編碼一些先天免疫系統(tǒng)，如限制性修飾系統(tǒng)和毒素-抗毒素系統(tǒng)。然而，這些先天免疫系統(tǒng)對(duì)噬菌體的防御功能尚未被描述。有趣的是，在恥垢分枝桿菌中，糖脂和磷脂的合成和定位可以改變噬菌體的吸附能力，相關(guān)基因的突變可以影響細(xì)菌對(duì)噬菌體的抗性。在膿腫分枝桿菌中，由基因突變引起的菌落形態(tài)光滑的菌株表現(xiàn)出較強(qiáng)的噬菌體抗性。因此，分枝桿菌體內(nèi)糖脂代謝的調(diào)控與其對(duì)噬菌體的抗性密切相關(guān)。然而，具體的途徑和機(jī)制仍然知之甚少。最近，在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的一些真核樣蛋白被報(bào)道具有抵抗噬菌體感染的防御功能，如介導(dǎo)細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)NAD+消耗并導(dǎo)致細(xì)胞死亡的Toll -白細(xì)胞介素受體結(jié)構(gòu)域蛋白，以及通過(guò)產(chǎn)生修飾的核糖核苷酸來(lái)抑制病毒轉(zhuǎn)錄的StpK存在于真核生物和大多數(shù)細(xì)菌中，通常起抗病毒作用。在真核細(xì)胞中，一些StpKs可能被病毒信號(hào)激活，并通過(guò)阻斷病毒蛋白的合成進(jìn)一步抑制病毒感染。在細(xì)菌中，StpK具有許多生理功能，如調(diào)控細(xì)胞壁合成、細(xì)胞分裂和休眠。然而，StpK調(diào)控噬菌體-宿主相互作用的研究?jī)H在少數(shù)細(xì)菌中報(bào)道。這導(dǎo)致一些與翻譯、DNA修復(fù)和中樞代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而保護(hù)鄰近細(xì)胞免受噬菌體感染在鏈霉菌中，StpK作為Pgl和BREX防御系統(tǒng)的組成部分，參與了對(duì)噬菌體的防御，但其確切作用尚不清楚。機(jī)理模式圖（圖源自Cell Host & Microbe）值得注意的是，結(jié)核分枝桿菌的基因組編碼了11個(gè)StpKs，其中PknA和PknB屬于分枝桿菌生長(zhǎng)所必需的同一個(gè)操縱子。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些StpKs在細(xì)胞壁合成、細(xì)胞形態(tài)和分裂、脂多糖運(yùn)輸、滲透壓抵抗、毒力和細(xì)菌生理學(xué)的許多其他方面發(fā)揮重要作用，但它們?cè)诜种U菌和噬菌體之間相互作用中的作用尚未報(bào)道。這些真核樣StpKs是否參與以及它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)噬菌體感染過(guò)程仍然未知。TM4是一種雙鏈DNA噬菌體，基因組大小為52,797堿基對(duì)(bp)它可以感染快速生長(zhǎng)的恥垢分枝桿菌和緩慢生長(zhǎng)的結(jié)核分枝桿菌。TM4噬菌體在感染宿主細(xì)菌后20分鐘復(fù)制，在感染宿主細(xì)胞后4小時(shí)裂解宿主細(xì)胞它目前被廣泛用于分枝桿菌的遺傳操作。然而，對(duì)TM4噬菌體與宿主細(xì)菌的相互作用以及宿主對(duì)TM4噬菌體的防御機(jī)制知之甚少。該研究系統(tǒng)地評(píng)估了恥垢分枝桿菌基因組編碼的所有13個(gè)非必需StpK基因，發(fā)現(xiàn)敲除stpK7可以顯著增強(qiáng)分枝桿菌對(duì)TM4噬菌體的抗性。該研究報(bào)道了獨(dú)特的StpK7基因在恥垢分枝桿菌的TM4噬菌體感染中是必不可少的。特別重要的是，stpK7位于先前未定義的BREX樣基因島中，可以通過(guò)直接磷酸化島上的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)沉默宿主防御，從而維持TM4噬菌體的吸附能力并抑制分枝桿菌細(xì)胞死亡。總之，該研究成功解開(kāi)了一個(gè)由真核樣StpK7驅(qū)動(dòng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)被噬菌體TM4利用來(lái)逃避分枝桿菌中BREX樣抗噬菌體基因島的宿主防御。這項(xiàng)工作極大地豐富了人們對(duì)分枝桿菌噬菌體逃避宿主防御機(jī)制的認(rèn)識(shí)。